歐盟醫(yī)療器械CE臨床評價

　　2016年6月，歐盟委員會(European Commission)發(fā)布了第四版醫(yī)療器械臨床評價的指導原則(MEDDEV 2.7.1 Rev. 4)。與2009年第三版的醫(yī)療器械臨床評價指導原則相比，第四版最直觀的變化就是文件的頁數(shù)從46頁變?yōu)榱?5頁，更新的版本不僅包含了新的要求，還有對以前要求的進一步細化，擴展和澄清，同時還有一些舉例以幫助生產(chǎn)商實施臨床評價。

　　歐盟醫(yī)療器械臨床評價指南于進行了第四次修訂MEDDEV 2.7.1第四版的大變化之一，就是證明“實質(zhì)等同”的難度要比之前大很多。關(guān)鍵的要求就是一個器械必須滿足所有三個一般標準(臨床、技術(shù)和生物)才能證明“實質(zhì)等同”。另外，MEDDEV 2.7.1第四版還要求制造商在器械的技術(shù)文檔中包含對比器械的支持性非臨床信息(如臨床前報告)，也就是說，制造商必須能夠完全獲取(也就是“擁有”)對比器械的技術(shù)文檔/設計卷宗。在臨床評價過程中，采用的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)必須來源于符合醫(yī)療器械指令MDD/有源植入性醫(yī)療器械指令AIMDD要求的醫(yī)療器械，認識到這一點很重要。

　　實施日期

　　MEDDEV2.7/1從性質(zhì)上來說是一份指導原則，所以它沒有所謂的“生效日期”，由每一個公告機構(gòu)自行決定第三版的“實施日期”。目前大多數(shù)的公告機構(gòu)已經(jīng)不再接受基于第三版指導原則的臨床評價報告;之前按照第三版完成臨床評價獲得CE證書的產(chǎn)品也會在監(jiān)督審核的時候被要求按照第四版進行補充評價。

　　此外，該指導原則的發(fā)布時間碰巧在2016年6月15日MDR(草稿)文本發(fā)布之后，所以指導原則的要求也與新法規(guī)的臨床評價的要求較為接近。所以該指導原則也可以作為向新法規(guī)過度的一個工具。

　　臨床評價

　　第四版的指導原則雖然提出新的要求或者更新以前的要求，但是并沒有觸及臨床評價的框架。那么什么是臨床評價呢?臨床評價是方法學上合理的持續(xù)程序,用來收集,評價并分析與醫(yī)療器械有關(guān)的臨床數(shù)據(jù),并分析當按照制造商的說明書使用器械時,是否有足夠的臨床證據(jù)以符合安全和性能方面的基本要求。我們可以簡單的理解為：

　　數(shù)據(jù)+專家評價=臨床評價

　　數(shù)據(jù)

　　來源有很多種，包括公開的(臨床)文獻(8.2)以及生產(chǎn)商自己持有的數(shù)據(jù)(8.1)，例如：實驗室測試數(shù)據(jù)，臨床前動物實驗報告，驗證和確認報告，臨床實驗報告，上市后反饋，(同類產(chǎn)品)不良事件數(shù)據(jù)等。對于是否需要包含實際的臨床實驗報告主要取決于(1)產(chǎn)品的風險和/或(2)目前的數(shù)據(jù)是否足夠充分以支持產(chǎn)品的安全性和有效性。特別地，目前新的醫(yī)療器械法規(guī)(Regulation (EU) 2017/745)提出了更高的要求，針對植入醫(yī)療器械和第三類醫(yī)療器械，默認地要求提供實際的臨床實驗報告，除非生產(chǎn)商能夠提供合理的論證說明為什么可以采取其他路徑。

　　對于公開的文獻數(shù)據(jù)，必須是申請產(chǎn)品相關(guān)的數(shù)據(jù)或者與等同產(chǎn)品相關(guān)的數(shù)據(jù)。原本在第三版指導原則中，“等同”僅僅只是一個腳注，說明等同是指在臨床，技術(shù)和生物三方面等同。而到了第四版，“等同”的要求變成了一個完整的附錄，附錄中列舉了所有建立等同時需要考慮的因素。如果比對過程中發(fā)現(xiàn)差異,則需要全面公開和評估，給出說明為什么這些差異對擬評價器械的臨床性能和臨床安全性沒有顯著影響;此外，指導原則還要求公告機構(gòu)“挑戰(zhàn)”生產(chǎn)商獲得等同產(chǎn)品數(shù)據(jù)的能力，這對國內(nèi)的生產(chǎn)商來說也是一個難點。(附注：國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的臨床評價指導原則，也說明了制造商獲得對比產(chǎn)品數(shù)據(jù)的合法性，必要時，需要提供對比產(chǎn)品制造商的授權(quán)書。)

　　此外，對于公開文獻的數(shù)據(jù)搜集，國內(nèi)的生產(chǎn)商還有一個常見的錯誤，即沒有預先建立一個搜索的策略，該策略必須囊括所有適用的數(shù)據(jù)(無論是正面的還是負面的)，而不是選取僅僅是“好的”文獻。

　　在第四版的要求中，僅僅獲得臨床數(shù)據(jù)是沒有用的，還需要“運用”這些數(shù)據(jù)來證明申請產(chǎn)品的臨床安全性和有效性。“運用”包括：

　　1.評價要進行的是現(xiàn)行有效技術(shù)(State of the Art)的評估

　　2.評價分析器械/等同器械的數(shù)據(jù)

　　3.安全的要求(ER1);

　　4.風險收益比的要求(ER3);

　　5.性能的要求(ER3);

　　6.副作用的可接受度(ER6);

　　7.決定是否需要進行上市后的臨床跟蹤;

　　在分析的過程中，第四版更注重引入“統(tǒng)計分析”的方法，包括：

　　1.數(shù)據(jù)評估和加權(quán)(第9節(jié)和附錄6)

　　2.數(shù)據(jù)分析和證實符合性(第10節(jié)和附錄7)

　　第四版的指導原則還對“專家”提出了明確的要求，包括資質(zhì)要求以及“利益聲明”的要求。資質(zhì)要求每一個評審人員具有高等學歷以及5年專業(yè)的工作經(jīng)歷(或不具備高等學歷時，10年專業(yè)工作經(jīng)歷)。工作經(jīng)歷并不單純的指醫(yī)學的經(jīng)歷。常見的模式是臨床評價由生產(chǎn)商的產(chǎn)品專家準備，因為沒有人比生產(chǎn)商自己更了解他們的產(chǎn)品，那么對于產(chǎn)品專家來說，其工作經(jīng)歷就應當是與改產(chǎn)品研發(fā)相關(guān)的經(jīng)歷。此外，臨床評價報告應當由移民臨床專家進行審核，那么對于臨床專家來說，就需要有相關(guān)的臨床工作經(jīng)歷，而且其臨床工作經(jīng)歷應該確保其熟悉該產(chǎn)品的臨床適用。

　　臨床評價報告

　　按照第四版指導原則的要求，臨床評價報告應當包含以下內(nèi)容：

　　(一)概要

　　(二)臨床評價的范圍

　　(三)臨床評價的背景：當前的知識，最新的技術(shù)水平

　　(四)評價的設備

　　4.1 評價的類型

　　4.2 等同性說明

　　4.3 制造商產(chǎn)生和持有的臨床數(shù)據(jù)

　　4.4 來自于文件的臨床數(shù)據(jù)

　　4.5 臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)和審核

　　4.6 臨床數(shù)據(jù)的分析

　　(五)結(jié)論

　　(六)下次臨床評價的日期

　　(七)日期和簽名

　　(八)負責臨床評價的評價者的資質(zhì)

　　(九)參考

　　臨床評價報告還應當確定并論證定期更新的頻率：

　　1.如果有嚴重風險或者沒有良好的建立風險，則至少每年1次

　　2.如果沒有嚴重風險并且已經(jīng)良好地建立了風險，則2-5年一次

　　3.當上市后數(shù)據(jù)顯示對現(xiàn)有的臨床評價有影響時需要主動更新!

　　對于生產(chǎn)商的建議

　　1.相比于第三版，第四版給予了更多的指南，生產(chǎn)商應從中全面考慮問題力求臨床評估文件完整性和科學性。

　　2.生產(chǎn)商應關(guān)注第四版相比與第三版的差異性，使臨床評估文件符合最新法規(guī)的要求。

　　3.生產(chǎn)商除了關(guān)注CE相關(guān)法規(guī)外，也應關(guān)注本國和其他擬出口國家的臨床評估要求。隨著國家食品藥品監(jiān)督管理局和CE以及FDA法規(guī)當局的溝通利益密切，可以看出藥監(jiān)局的臨床評估指南，對于CE的臨床評估指南有一定的參考和借鑒意義。

　　4.生產(chǎn)商應將臨床評估程序納入質(zhì)量體系，并應綜合考慮擬銷售國家的相關(guān)臨床試驗/評估的法規(guī)要求。

　　關(guān)于MEDDEV2.7.1 Rev 4，我公司可以協(xié)助您做好如下工作：

　　1、協(xié)助建立臨床評價程序;

　　2、建立臨床評價方案

　　3、尋找等同產(chǎn)品，進行等同分析;

　　4、搜索文獻及其他臨床數(shù)據(jù);

　　5、臨床數(shù)據(jù)分析;

　　6、完成臨床評價報告